这篇文章给大家聊聊关于双有机催化苯并嗪酮不对称脱羧[4 + 3]环化，以及对应的知识点，希望对各位有所帮助，不要忘了收藏本站哦。

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前言

乙烯基和乙炔基苯并恶嗪是苯并恶嗪家族化合物的典型代表，由于其独特的反应性而被广泛认为是多功能四原子反应物。

通过捕获由乙烯基和乙炔基苯并恶嗪酮形成的过渡金属介导的偶极中间体，不对称环化反应被认为是建立手性环状分子结构多样性的通用平台，并在近年来得到了应用。过去十年取得了重要进展。

自从Tunge 等人的创新报告以来。 2008年，乙烯基苯并恶嗪酮被合成为潜在的四原子偶极中间体，用于钯催化的不对称环化反应。

2016年，肖，卢等人。开发了乙炔基苯并恶嗪酮底物，并通过铜烯丙基物种催化的偶极环化实现了该反应。

取代的苯并恶嗪酮经常在循环反应中用作四原子结构单元，通过钯催化脱羧生成过渡金属稳定的两性离子中间体，以及使用铱和铜催化剂。

大多数这些反应仅适用于烯丙基或丙炔基苯并恶嗪酮底物。特别是烯丙基和丙炔基官能团的活化依赖于不同的金属催化剂。

补充传统过渡金属催化的多功能活化模式的发展将使反应能够通过完全不同的机械范式实现。

方案 1

杂环卡宾(NHC) 是有效的有机催化剂，广泛用作形成碳-碳和碳-杂原子键的异常反应的介体。靛红衍生的烯醛是被广泛研究的化合物，并且可以通过NHC 催化构建对映体富集的3,3′-二取代羟吲哚衍生物。

2019年，我们的研究团队利用NHC/Cu协同催化，实现了烯醛和苯并恶嗪纳米粒子的高度对映选择性的[4+3]环化反应。然而，由于末端炔基对于生成关键的Cu-烯丙基亚基中间体至关重要，因此不能容忍内部炔烃底物。

我们希望开发一种适用于取代的苯并恶嗪的通用活化模型，包括芳基、烯烃和炔取代的苯并恶嗪。

在这项研究中，我们报道了利用靛红衍生的烯醛作为底物的路易斯碱/NHC辅助催化的对映选择性脱羧[4 + 3]环化反应。

该方法比已知方法具有更广泛的底物耐受性，特别是打破了过渡金属催化变体的底物限制。

最初，我们认为亲核路易斯碱可以催化苯并恶嗪酮的脱羧反应生成氮杂邻二甲苯。然后，与NHC共轭高烯醇化物进行[4 + 3]环化反应，形成具有螺旋季碳中心的对映体富集的螺吲哚。

含有七元N-杂环的高度取代的螺吲哚的合成方法尚未开发出来，尽管这些化合物具有明显的药物潜力，但它们的需求量很大。

结果和讨论

初步研究重点是优化甲氧基苯基(PMP) 取代的苯并恶嗪酮和靛红衍生烯醛的反应条件。我们使用1a作为NHC主催化剂，通过表1中的实验对其进行了优化。

我们发现各种碱的碱性或亲核性对反应性能有相当大的影响。正如预期的那样，DMAP 作为布朗斯台德亲核路易斯碱，可以有效释放NHC 催化剂，并实现苯并恶嗪酮1a 顺利脱羧生成氮杂邻二甲苯。

其他碱，包括氢氧化钠、2NEt（2-乙基氨基乙醇）和DABCO（1,4-二氮杂环己烷），已被证明不如DMAP 有效。

我们测试了不同的卡宾前体(4b-4e)，但没有给出有竞争力的结果。在对溶剂的筛选中，包括乙酸乙酯（EtOAc）、甲基叔丁基醚（MTBE）和乙腈（CH3CN），我们发现THF是最好的反应溶剂，产物3aa收率75%，92:8反思选择性(DR) 和96% 光学纯度(ee)。

在没有NHC催化剂4a或DMAP助催化剂的对照实验中，我们没有观察到3aa的形成，表明DMAP和NHC在促进[4+3]环化反应中的协同作用确实发生。

通过优化反应条件评估苯并恶嗪酮的范围。苯并恶嗪酮类的苯环上有给电子(3aa)、中性(3ba)和吸电子(3ca)取代基，反应耐受性好，可以提供高产率和高非对映选择性以及优异的对映选择性(高达96%) ee) 相应的产品。

在苯磺酰基(1a)中引入氮原子取代Ts(1d)对反应结果(3da)影响不大。此外，将反应条件扩展到6-甲基取代苯并恶嗪酮，产物表现出良好的收率和优异的立体选择性。

基于与芳环取代底物的成功反应，对苯并恶嗪酮C4位上的各种取代基进行了研究。正如方案1C 所推测的，4-取代基的变化应该会对反应性能产生微妙的影响。

事实上，乙炔基苯并恶嗪酮(3f) 在给定条件下可作为有效反应物，并提供具有良好对映选择性的产物3fa，尽管非对映选择性较差。

此外，带有内部和末端烯烃基团的3-乙烯基苯并恶嗪酮(4ga-3ia)以高产率和立体选择性提供了螺吲哚产物的所需反应。

将N-取代基从Ts 更改为其他磺酰基(3ja-3la) 会产生高水平的立体选择性。此外，在4-乙烯基苯并恶嗪酮的苯环中引入取代基，得到了所需的螺苯并氮杂酮(3ma3pa)，具有高产率和优异的对映选择性(96%98% ee)。

通过X射线分析证实了3ga的绝对构型，而所有其他加合物的构型均通过类比初步确定。

根据您提供的信息，首先将1 (0.15 mmol)、2a (0.1 mmol)、4a (10 mol%) 和DMAP (30 mol%) 在THF (0.25 mL) 中于1 C、氮气保护下搅拌。反应需要24小时。

使用下式通过1H NMR光谱测定非对映异构体比率，并使用HPLC测定ee值。 Ms代表甲磺酰基。使用DMAP（40摩尔%）。使用3.0 ml 四氢呋喃。

反应条件升至50。根据最佳反应条件，应用靛红烯醛。 4-PMP-苯并恶嗪酮1a与各种具有不同取代基和取代方式的靛红衍生烯醛的反应顺利进行，得到ee含量高达3%的3ab-95ae。

以乙烯基苯并恶嗪酮1g为受体，不同取代基的烯醛在氮和苯环下进行标题反应，生成相应的3,3′-取代羟吲哚3gb-3gm，产率中等至较高，具有优异的对映选择性。

在此实验中，在惰性氮气下，于25 C 将1 (0.15 mmol)、2 (0.1 mmol)、4a (10 mol%) 和DMAP (30 mol%) 添加到THF (1.0 mL) 中。将反应混合物搅拌24小时。

通过1个反应混合物的NMR光谱测定非对映异构体比率。 ee值通过高效液相色谱(HPLC)测定。

所使用的4a浓度为15mol%。反应体系含有3.0mL THF。所使用的4a浓度为20mol%。

为了证明[4+3]环反应的实用性，进行了大规模反应，成功合成了高产率和优异立体选择性的螺吲哚产物3ga。

光学活性的螺苯并氮杂3ga也可以转化为其他螺吲哚衍生物。例如，当3ga在Pd/C催化剂上在常压下氢化时，产率可高达95%。

3ga也可以通过臭氧分解反应得到3，然后用硼氢化钠还原得到保持光学纯度的化合物6。

当3ga与SmI2反应时，可以选择性地去除N-Ts保护基团，以61%的产率产生产物7，同时保持97%的光学纯度(ee)。

此外，我们进行了一些进一步的实验扩展，以证明这种[4 + 3]环反应的广泛适用性和可行性。

将不同的底物变体引入反应中以评估反应的底物范围。通过在反应中使用不同的苯并嗪酮1和靛红烯醛2，我们成功合成了一系列具有不同结构的螺吲哚化合物。

这些实验表明，该反应对具有不同取代模式和电子特性的底物具有良好的耐受性。

我们对NHC 催化剂做了一些改变，并使用不同的手性NHC 配体来评估它们对反应选择性的影响。通过选择不同的手性NHC配体，可以控制产物的立体选择性，获得高光学纯度的产物。

这进一步验证了NHC催化剂在此反应中所发挥的关键作用，并展示了该方法在手性合成中的潜力。

还进行了放大反应，成功将该方法应用于大规模合成。通过大规模反应，我们以高产率和优异的立体选择性获得了螺吲哚产品。

这进一步证明了该反应的可行性和实用性，为其在药物合成和化学合成中的应用奠定了坚实的基础。

通过实验扩展和深入研究，我们证明了这种[4+3]环反应的广泛适用性、选择性和实用性。

该反应为复杂有机分子的合成提供了一种高效、高度立体选择性的方法，具有潜在的应用前景。

方案 2

这项研究阐明了Lewis碱/NHC共催化[3+1]环化反应的合理机理。最初，DMAP（二甲基氨基吡啶）攻击苯并恶嗪酮1a 形成铵盐I，随后进行脱芳构化反应形成氮杂邻二甲苯II 并释放DMAP。

DMAP 也可能参与从II 形成III。通过高分辨率质谱鉴定，粗反应混合物中存在中间体II和III。

主要反应路径是中间体I-III与配对酸酯IV(或V)与NHC结合反应形成手性产物。

由于中间体I和III含有吡啶结构，当手性吡啶衍生物与非手性NHC组合催化剂一起使用时，可以获得手性产物。

由手性DMAP/非手性NHC 组合催化剂驱动的反应产生外消旋产物，因此排除了涉及中间体I 和III 的途径b 和c。

相比之下，氮杂邻二甲苯II 被证明是参与NHC 催化循环的关键中间体，其方式为途径a。

同时生成的NHC结合伴侣酸酯IV(或V)经历对映选择性催化剂加成到氮杂邻二甲苯II的较少受阻面，随后进行分子内酰化以形成所需产物3aa，并再生NHC催化剂4a。

结论

我们使用DMAP和手性NHC作为有机催化剂，成功开发了苯并嗪酮类和靛红衍生烯醛的脱羧[4 + 3]环化反应。

DMAP 作为强亲核路易斯碱，可促进不同类型的4-取代苯并恶嗪酮的脱羧反应，形成关键的氮杂邻二甲苯中间体。

该方法比过渡金属催化的方法具有更广泛的亲电子底物耐受性。通过这种方法，我们能够直接有效地合成具有连续立体中心且具有高水平的非对映和对映选择性的具有生物学重要意义的螺苯并酮。

应用于不同的底物：除了苯并恶嗪酮类和靛红衍生烯醛外，该反应还应用于其他类似的化合物底物。

例如，结构相似的杂环化合物，如吲哚、呋喃和吡咯，以及不同的烯醛底物。这表明该反应具有普适性，可用于合成多种螺环化合物。

反应条件优化：为了提高反应效率和选择性，研究人员对反应条件进行了优化。包括调整催化剂用量、溶剂选择、反应温度和反应时间等参数。

优化的反应条件可以实现更高的收率和产物纯度，同时保持良好的立体选择性。

在天然产物合成中的应用：由于该反应可以有效构建含有连续立构中心的螺环结构，因此在天然产物合成中表现出广泛的应用潜力。

研究人员成功地将这一反应应用于天然产物的合成，例如天然产物生物类黄酮和生物碱。

反应机理研究：为了深入了解反应机理，研究人员进行了详细的反应机理研究。

通过使用不同稳定同位素标记试剂和探针的实验以及计算化学方法，揭示了该反应的关键步骤和反应路径。

这有助于指导反应条件的选择和优化，为反应的进一步改进和发展提供理论依据。

通过对双有机催化脱羧[4+3]环化反应的深入研究，我们对其应用范围、反应机理和反应条件有了更深入的了解。

该反应方法的发展为复杂有机分子的合成提供了一种高效、高度立体选择性的途径，在药物合成、天然产物合成等领域具有广阔的应用前景。

苯并恶嗪酮类不对称脱羧[4 + 3]环形的一般程序

首先，在火焰干燥和N2 吹扫下，加入苯并恶嗪酮1 (0.15 mmol)、靛红衍生烯醛2 (0.1 mmol)、NHC 预催化剂4a (4.7 mg, 0.01 mmol) mol, 10 mmol %) 和DMAP (3.7 mg) , 0.03 mmol, 30 mmol%)被添加到Schlenk管中。

密封Schlenk 管，并在1C 下用N2 吹扫并回填三次。然后将反应混合物在25搅拌24小时并用饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)淬灭。

将所得溶液用乙酸乙酯(15.0mL3)萃取。将合并的有机层用无水Na 2 SO 4 干燥，过滤并真空浓缩。

通过粗反应混合物的1H NMR分析测定非对映异构体比率。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:12:1)纯化，得到目标产物3。

用户评论

将妓就计

哇！这个研究太厉害了！我一直在关注不对称合成领域的技术进展，苯并恶嗪酮类化合物在药物领域非常重要，这篇文章描述的这个新反应方法很有潜力啊！期待看到更多的应用场景。

    有12位网友表示赞同！

无寒

作为一名刚接触有机化学的学生，虽然我不太理解其中的原理，但标题看起来就十分吸引人。我想学习更多关于催化不对称脱羧[4 + 3]环化反应的信息，也许可以给我一些启发哦！

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七夏i

论文做的非常仔细和系统，对整个反应过程的解析非常清晰易懂。双有机催化的应用尤其让我感到眼前一亮，希望能有更多研究者加入这个领域的探索，推动该方法在实际合成中的推广应用。

    有9位网友表示赞同！

念旧是个瘾。

我觉得实验部分的数据分析得比较全面，各个数据点间的关联性也描述得很好。不过对于反应条件的影响因素，个人觉得可以进行更深入的研究和探讨，进一步优化该反应体系。

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封心锁爱

这篇文章的成果很有意义，但就目前而言，这个方法的适用范围可能还是有些局限性。希望未来的研究能够拓展该反应对不同类型的苯并恶嗪酮类化合物的适用性，使其更加广泛应用于药物化学领域。

    有20位网友表示赞同！

凉话刺骨

双有机催化的不对称脱羧[4 + 3]环化反应听起来很抽象，感觉和现实世界不太相关。希望作者能够在未来文章中突出该方法的实际应用价值，让我们更好地理解它的影响力。

    有9位网友表示赞同！

凝残月

苯并恶嗪酮类化合物一直是我们研究课题中非常重要的部分。这个双有机催化反应的方法确实很有创新性，期待看到更多关于其合成不同复杂异ocyclic骨架结构的研究成果。

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未来未必来

说实话，我不太看懂这篇论文中的很多专业术语。需要更多一些通俗易懂的解释，才能帮助我们更好地理解该研究对于化学领域的影响。

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泪湿青衫

这个双有机催化不对称脱羧[4 + 3]环化反应可以用于制备各种具有生物活性的化合物，很有潜力应用于药物研发领域啊！未来或许会有更多类似的创新性方法问世，推动化学合成技术的进步。

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墨染年华

作为一名科研工作者，我对这篇论文的内容非常感兴趣。催化不对称合成一直是重要的研究方向，而苯并恶嗪酮类化合物的药理活性也是备受关注的研究课题，两者结合在一起确实很有突破性的价值！

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昂贵的背影

这个双有机催化不对称脱羧[4 + 3]环化反应听起来很复杂，感觉需要大量的实验操作和数据分析才能完成。对于很多普通大众来说，还是不太好理解这种高技术含量的科研内容。

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心已麻木i

我很期待未来看到更多关于该反应体系的应用研究，例如将其用于合成新的抗菌药物或者其他重要的生物活性分子等等！我相信这项技术的开发将会为医药领域带来更大的进步。

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雪花ミ飞舞

文章写得很专业，但读起来还是有难度。我建议作者能够在论文开头加入一些简明易懂的背景介绍，方便非专业的读者更好地理解该研究的意义和价值。

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oО清风挽发oО

我对化学领域的科研进展一直很关注，这个双有机催化不对称脱羧[4 + 3]环化反应确实很有潜力。希望未来能够看到更多关于该方法在实际应用中的案例分析和成果展示。

    有5位网友表示赞同！

致命伤

论文的实验部分非常细节，对于其他研究人员来说，可以参考其操作步骤进行改进或者扩展研究。希望能看到更多的合作项目，共同推动该技术的进一步发展！

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