晚期EGFR突变（EGFRm）肺腺癌（LUAD）患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后可发生组织学转化为小细胞肺癌（SCLC），从而导致治疗抵抗。目前，SCLC转化的诊断需要组织学检查，具有一定的局限性。例如，可能需要进行组织活检，这会带来一定的风险，并且可能无法获得足够的组织样本。因此，开发基于表观基因组的非侵入性方法，通过分析游离DNA（cfDNA）来检测EGFR突变型LUAD患者的小细胞转化尤为重要。
2024年6月24日，丹纳法伯癌症研究所的Matthew L. Friedman和Jacob E. Burchak领导的团队在Advanced杂志上发表了题为“Detection of Small Cell Transformation in Patient”的论文。学术期刊《CLINICAL CANCER RESEARCH》。研究论文《通过表观基因组cfDNA分析检测EGFR突变肺腺癌》研究了通过表观基因组cfDNA分析DNA片段的表观遗传特征（DNA甲基化、组蛋白修饰等），而表观基因组cfDNA分析是一种基因组分析方法。研究表明，可以非侵入性地检测小肺腺癌。 EGFR 突变LUAD 患者的细胞转化用于识别和监测癌症的存在和进展。
标题：通过表观基因组cfDNA 分析检测晚期EGFR 突变肺腺癌患者的小细胞转化（通过表观基因组cfDNA 分析检测晚期EGFR 突变肺腺癌患者的小细胞转化）
时间：2024年6月24日
期刊：临床癌症研究
影响因子：IF 10/1区
实验方法：ChIP-seq、cfMeDIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等。
实验设计：
为了表征LUAD 转化的(t)SCLC（转化的小细胞肺癌）和从头SCLC 的表观基因组特征，我们对26 个肺癌患者来源的异种移植(PDX) 肿瘤进行了以下分析。
染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq) 分析H3K27ac、H3K4me3 和H3K27me3 的组蛋白修饰。
甲基化DNA免疫沉淀测序（MeDIP-seq）；
转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）；
RNA 测序（RNA-seq）。
H3K27ac ChIP-seq、MeDIP-seq 和全基因组测序cfDNA 数据是从EGFR 突变LUAD 患者（患有和不患有tSCLC）的1 ml 血浆中生成和分析的。
研究结果：
对肺癌PDX 的126 个表观基因组的分析揭示了LUAD 和tSCLC 之间广泛的表观基因组重编程，其中H3K27ac 位点(24424)、DNA 甲基化位点(3298) 和染色质发生了显着变化，显示了许多显着差异，包括可及性位点。 （16352）。对cfDNA 中这三个表观基因组特征（H3K27ac、DNA 甲基化和染色质可及性）进行肿瘤信息分析，可以准确、非侵入性地区分EGFRm LUAD 和tSCLC 患者(AUROC=0.82-0.87)。集成这三个表观基因组特征的基于多样本cfDNA 的分类器能够区分EGFRm LUAD 和tSCLC (AUROC=0.94)。
上述研究数据证明了通过分析1ml患者血浆中的表观基因组cfDNA来检测EGFRm LUAD患者小细胞转化的可行性，为晚期肺癌患者的诊断和精准治疗开辟了新的范式。
研究亮点：
我们首次证明表观基因组cfDNA 分析可以无创地检测有或没有小细胞转化的EGFR 突变LUAD 患者。
验证了使用1 ml 患者血浆进行表观基因组cfDNA 分析的可行性。
整合多种表观基因组分析提高了无创检测的准确性，为临床诊断和治疗提供了新策略。
这一发现对于改善晚期肺癌患者的治疗管理具有重要的临床意义，特别是在EGFR TKI 治疗耐药的情况下。
结果图形：
图1：肺癌患者异种移植物(PDX) 综合表观基因组分析、1 mL 患者血浆cfDNA 的多样本表观基因组研究以及转化SCLC 患者中EGFRm 的无创检测的实验方法概述。
图2：LUAD、tSCLC 和de novo SCLC 的综合表观基因组分析揭示了小细胞转化过程中广泛的表观基因组重编程。
ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、H3K27me3 ChIP-seq、MeDIP-seq 和RNA-seq 数据的主成分分析(PCA) 图显示tSCLC 和de novoSCLC 肿瘤的聚类以及与LUAD 肿瘤的差异。来自EGFRm tSCLC、EGFRm LUAD 和de novo SCLC PDX 的代表性表观基因组数据包括活性基因转录特征（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、基因体DNA 甲基）。抑制标记信号丢失(H3K27me3 ChIP-seq)。每条迹线表示特定样品内特定表观遗传标记的信号强度。
图3：比较分析确定了LUAD 和SCLC 之间显着不同的一组表观基因组特征。
热图显示LUAD 和SCLC 肿瘤之间不同H3K27ac 位点的归一化H3K27ac 标签密度（校正的FDR-P 值0.001 和log2 倍数变化2），位于距峰中心2 kb 范围内。火山图显示LUAD 和SCLC PDX 之间差异表达基因的log2 倍数变化，其中差异H3K27ac 峰分别在LUAD（蓝色）和SCLC（红色）中重叠富集。
图4：通过组织知情的表观基因组cfDNA 分析对tSCLC 进行非侵入性检测。
tSCLC 患者血浆样本的cfDNA SCLC 风险评分。
图5：整合多种表观基因组cfDNA 分析物提高了非侵入性检测tSCLC 的能力。
维恩图显示SCLC 和LUAD PDX 之间差异H3K27ac、DNA 甲基化和开放染色体位点的重叠。箱线图显示EGFR 突变LUAD 和EGFR 突变tSCLC 患者血浆样本的cfDNA SCLC 风险评分，该评分基于整合H3K27ac、DNA 甲基化和染色质可及性分析的表观基因组分类器。 EGFR 突变tSCLC 和EGFR 突变LUAD 患者中SCLC 风险评分与预测cfDNA 肿瘤评分的相关性。
图6：患者案例强调cfDNA 表观基因组分析可以无创地检测EGFR 突变LUAD 患者的小细胞转化。对两名活检确诊的小细胞肺癌EGFRm LUAD 患者的综合表观基因组cfDNA SCLC 风险评分进行纵向评估。
参考：
El Zarif T、Meador CB、Chiu X、Seo JH、Davidthorne MP、Savignano H、Lakshminarayanan G、McClure HM、Cunniff J、Fortunato B、Lee R、Bang MK、Semaan K、Eid M、Long H、Han YP。 Mahadevan NR, Barbie DA, Oser MG, Piotrowska Z, Choueiri TK, Baca SC, Hata AN, Freedman ML, Berchuck JE, 截至6 月24 日对晚期EGFR 突变肺腺癌患者的小细胞转化进行表观基因组cfDNA 分析检测。 2024 年。pii: 746147.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0466。
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